阿尔茨海默病血液蛋白标志物及其检测技术：2024–2026年国内外共识综述
· 疾病知识
一、前言
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是全球最常见的神经退行性疾病，其病理改变在临床症状出现前15～20年就已启动。长期以来，AD的最终诊断依赖 Aβ PET 或脑脊液（CSF）标志物检测，但这些方法成本高、有创、可及性差，难以大规模推广。
近年来，以血浆 p-tau217 为代表的高精度血液蛋白标志物检测技术取得突破性进展，检测性能已接近 CSF 和 PET。2024–2026 年间，国内外多个权威学术组织先后发布了 AD 血液蛋白标志物相关的专家共识和临床实践指南，标志着 AD 诊断从"临床-病理"模式正式迈入"临床-生物学"模式。
本文综合以下核心文献，系统梳理 AD 血液蛋白标志物及其检测技术的最新共识推荐：
- 《阿尔茨海默病诊断规范共识（2026版）》——中国微循环学会神经变性病专业委员会（2026）
- 《基于生物学标志物诊断框架的认知功能障碍疾病辅助检查选择专家共识》——中国人体健康科技促进会神经变性病专委会（2026）
- 《阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）》——中华医学杂志（2024）
- Alzheimer's Association Clinical Practice Guideline on Blood-Based Biomarkers——AAIC 2025
- Global CEO Initiative on Alzheimer's Disease Consensus——Nature Reviews Neurology（2024）
- 《临床前期阿尔茨海默病诊断与非药物干预专家共识》——韩璎教授团队（2025）
二、核心血液蛋白标志物及其临床意义
2.1 p-tau217 —— 当前表现最优的单指标
p-tau217 是近年 AD 血液标志物领域最重要的突破。多项大规模队列研究证实，血浆 p-tau217 识别脑内 Aβ病理（Aβ-PET 阳性）的 AUC 达 0.91～0.96，识别 tau-PET 阳性的 AUC 达 0.94～0.97，诊断效能已接近 CSF 检测水平。
- 《2026诊断规范共识》：高准确度检测的血浆 p-tau217 可用于 AD 诊断（Ⅱ级推荐，B级证据）
- AA 2025 指南：p-tau217 及 %p-tau217（p-tau217与非p-tau217比值×100）被纳入推荐检测 panel
- 临床意义：p-tau217 在 AD 临床前期即可升高，与 Aβ-PET 一致性约 90%，可用于早期筛查和诊断
2.2 p-tau217/Aβ42 比值
联合使用 p-tau217 与 Aβ42 的比值可进一步提高诊断准确性。
- 《2026诊断规范共识》：p-tau217/Aβ42 比值可用于 AD 诊断（Ⅱ级推荐，B级证据）
- 研究表明，该比值在区分 AD 与其他神经退行性疾病方面优于单一标志物
2.3 Aβ42/Aβ40 比值
血浆 Aβ42/Aβ40 比值反映脑内淀粉样蛋白沉积水平。
- 《2026诊断规范共识》：可用于 AD 诊断（Ⅱ级推荐，B级证据）
- 比值阳性患者进展为 Aβ-PET 阳性的风险较阴性患者增加约 15 倍
- AA 2025 指南：纳入推荐检测 panel
2.4 GFAP（胶质纤维酸性蛋白）
GFAP 是星形胶质细胞活化的标志物，在 AD 临床前期即可显著升高。
- 《2026诊断规范共识》：可用于预测疾病进展（Ⅰ级推荐，A级证据）
- 局限：对 AD 诊断特异性不足，不能单独用于诊断
- 价值：在预测认知下降和疾病进展方面表现优异，尤其适用于临床试验筛选和疾病监测
2.5 NfL（神经丝轻链蛋白）
NfL 是神经轴突损伤的通用标志物。
- 《2026诊断规范共识》：可用于预测疾病进展（Ⅰ级推荐，A级证据）
- 局限：非 AD 特异性标志物，在各种神经退行性疾病中均可升高
- 应用场景：评估神经退行性变的严重程度、监测疾病修饰治疗的疗效
2.6 p-tau181 和 p-tau231
- p-tau181：临床常用的 AD 辅助诊断标志物，在多项共识中被提及，但诊断效能略低于 p-tau217
- p-tau231：AA 2025 指南纳入推荐，在 AD 极早期阶段即有变化
三、检测技术平台对比
| 技术平台 | 原理 | 灵敏度 | 通量 | 成本 | 代表厂商 |
|---|---|---|---|---|---|
| SIMOA（单分子阵列检测） | 数字化 ELISA，单个分子计数 | fg/mL 级 | 中 | 高 | Quanterix |
| ECLIA（电化学发光免疫分析） | 三明治免疫分析 + 电化学发光 | pg/mL 级 | 高 | 中 | Roche（Elecsys） |
| IP-MS（免疫沉淀+质谱分析） | 抗体富集 + 液质联用定量 | pg/mL 级 | 中 | 高 | 多家 |
| 高灵敏度化学发光 | 直接/间接化学发光免疫分析 | pg/mL 级 | 高 | 低 | 国产厂商 |
| LC-HRMS（液相色谱-高分辨质谱） | 色谱分离 + 高分辨质谱 | pg/mL 级 | 中 | 高 | 科研级 |
关键趋势
- SIMOA 是目前血浆超敏检测的 gold standard，在 p-tau217 等低丰度蛋白检测中应用最广
- ECLIA（Roche Elecsys 平台）已实现临床常规化，在中国多家医院落地
- IP-MS 在 Aβ 和 p-tau 精确定量方面具有独特优势，是多项临床研究的参考方法
- 国产高灵敏度化学发光平台 正在快速追赶，在成本和可及性方面具有明显优势，适合大规模筛查
重要提示：不同检测平台的性能差异显著。共识强调，使用血液标志物检测前应验证所用平台已达到推荐的准确性阈值（灵敏度/特异度≥90%）。
四、临床应用路径
4.1 两条实施路径（AA 2025 指南 & CEO Initiative 共识）
路径一：分诊检测（Triage Testing）
- 性能要求：灵敏度 ≥ 90%，特异度 ≥ 75%
- 临床意义：阴性结果可以高概率排除 AD 病理；阳性结果提示需要进一步行 CSF 或 PET 确认
- 适用场景：初级保健机构、社区筛查、记忆门诊初步分诊
路径二：确认检测（Confirmatory Testing）
- 性能要求：灵敏度 ≥ 90%，特异度 ≥ 90%
- 临床意义：可替代 amyloid PET 或 CSF 检测作为确认性诊断依据
- 适用场景：专科记忆门诊、启动疾病修饰治疗（DMT）前的确认
4.2 中国共识的推荐路径（2026版）
《阿尔茨海默病诊断规范共识（2026版）》明确提出：
推荐意见12：高准确度检测的血浆 p-tau217、p-tau217/Aβ42 比值和 Aβ42/Aβ40 比值可用于阿尔茨海默病的诊断。（Ⅱ级推荐，B级证据）
推荐意见14：对于因客观认知功能障碍而接受记忆障碍专科评估的患者，灵敏度和特异度 ≥ 90% 的血液标志物检测可替代 Aβ-PET 或脑脊液标志物检测。（专家共识）
4.3 适用人群与不推荐场景
适用人群
- 存在客观认知功能障碍、在记忆门诊或专科中心就诊的患者
- 认知障碍病因鉴别诊断
- 疾病修饰治疗的疗效监测
不推荐场景（共识一致强调）
- 无症状人群的普遍筛查
- 直接面向消费者的检测（Direct-to-Consumer）
- 未经临床评估的独立使用
- 检测结果需结合完整病史、认知评估和临床判断，不能替代全面临床评估
五、2024–2026 年共识推荐对比
| 项目 | 《2026诊断规范共识》（中国） | AA 2025 指南（国际） | CEO Initiative 2024（国际） |
|---|---|---|---|
| 分诊灵敏度阈值 | ≥ 90% | ≥ 90% | ≥ 90% |
| 分诊特异度阈值 | ≥ 90% | ≥ 75% | ≥ 75-85%（初级/专科） |
| 确认灵敏度阈值 | ≥ 90% | ≥ 90% | ~ 90% |
| 确认特异度阈值 | ≥ 90% | ≥ 90% | ~ 90% |
| 核心标志物 | p-tau217、Aβ42/A40、p-tau217/Aβ42 | p-tau217、%p-tau217、p-tau181、p-tau231、Aβ42/A40 | p-tau217/Aβ42、%p-tau217 |
| 替代 PET/CSF | 达成共识 | 明确推荐 | 明确推荐 |
| 证据体系 | GRADE（Ⅱ级推荐） | GRADE | 专家共识 |
核心共识
- 所有共识均认可：性能达标的血液标志物检测可以替代或部分替代传统检测
- p-tau217 被一致公认为当前表现最优的单指标
- 检测结果必须在临床背景下解读，结合验前概率
- 不同检测平台之间存在显著性能差异，需进行本地验证
六、未来方向与待解决问题
6.1 标准化与质控
- 血液标志物检测的标准化（样本采集、处理、储存、检测流程）仍缺乏统一规范
- 不同平台的校准品和参考区间尚未统一
- 室间质评体系尚未建立
6.2 种族差异与中国人群数据
- 现有高质量证据主要来自欧美人群
- 中国人群的血液标志物参考区间和诊断阈值需要独立验证
- 国产检测平台的临床性能验证数据有待积累
6.3 从专科到社区的推广路径
- 如何在初级保健和社区场景中合理应用血液检测，仍需更多实施科学研究
- 《2025版社区三级防治共识》 已开始探索社区场景下的 AD 血液标志物应用路径
6.4 新标志物与多指标联合
- MTBR-tau243：可准确反映脑内 Tau 缠结病理，准确率达 92%（郁金泰教授团队，2025）
- 多指标联合 panel 可能进一步提高诊断准确性
- APOE 基因型 + 血液标志物联合检测可提高预测脑 amyloid 病理的能力（Ⅱa类推荐，A级证据）
七、结语
2024–2026 年是 AD 血液蛋白标志物从研究走向临床的关键转折期。以 p-tau217 为代表的高精度血液检测技术已具备替代传统 CSF/PET 检测的潜力，国内外多个权威共识在这一方向上高度一致。
对于中国的 IVD 企业和临床实验室而言，核心行动方向包括：
- 加快国产高灵敏度检测平台的临床性能验证
- 建立中国人群的参考区间和诊断阈值
- 参与检测标准化和质控体系建设
- 关注从专科到社区的应用场景拓展
血液蛋白标志物的普及将深刻改变 AD 的诊断生态——从"有创、昂贵、中心化"走向"无创、可及、去中心化"，最终实现 AD 的早期筛查、精准诊断和全程管理。
参考文献:
- 中国微循环学会神经变性病专业委员会. 阿尔茨海默病诊断规范共识（2026版）. 中国现代神经疾病杂志, 2026, 26(02): 112-128.
- 中国人体健康科技促进会神经变性病专业委员会. 基于生物学标志物诊断框架的认知功能障碍疾病辅助检查选择专家共识. 中国现代神经疾病杂志, 2026, 26(02): 129-143. DOI: 10.3969/j.issn.1672-6731.2026.02.004.
- 国家卫生健康委能力建设和继续教育中心等. 阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）. 中华医学杂志, 2024, 104(35): 3292-3306.
- Palmqvist S, et al. Alzheimer's Association Clinical Practice Guideline on the use of blood-based biomarkers in the diagnostic workup of suspected Alzheimer's disease within specialized care settings. Alzheimers Dement. 2025 Jul;21(7):e70535.
- Schindler SE, et al. Acceptable performance of blood biomarker tests of amyloid pathology — recommendations from the Global CEO Initiative on Alzheimer's Disease. Nat Rev Neurol. 2024;20:426-439.
- 韩璎等. 临床前期阿尔茨海默病诊断与非药物干预专家共识. 2025.
- 郁金泰教授团队. 2025年阿尔茨海默病诊断标志物重要进展. 2026.